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올리고머화 베타 아밀로이드(OAß), 알츠하이머병의 혈액학적 표지자 2022-12-07

올리고머화 베타 아밀로이드(Oligomerized Amyloid-ß, OAß), 

알츠하이머병의 혈액학적 표지자


GC녹십자의료재단 진단검사의학 전문의 양미나

 

 

1.알츠하이머병이란?


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알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 원인질환으로 우리나라 60세 이상 치매 환자의 약 75%를 차지하는 퇴행성 신경질환입니다. 초기에는 경도의 인지장애, 기억력 감퇴 등의 증상이 서서히 진행하다가 결국에는 모든 일상생활 기능을 상실하게 됩니다. 알츠하이머병의 병태생리학적 원인은 복잡하고 다원적이며 정확한 기전은 아직 알려져 있지 않지만, 알츠하이머병 환자의 두가지 특징적인 뇌병리 소견인 아밀로이드판(amyloid plaque)과 신경섬유다발(neurofibrillary tangles, NFTs)이 뇌신경세포의 사멸을 일으키는 것으로 알려져 있습니다.

 

출처 : Molecules. 2020;25(24):5789

건강한 사람과 알츠하이머병 환자의 뇌와 신경세포의 생리학적 구조

 

아밀로이드 베타(amyloid-ß, Aß)와 타우 단백질(tau protein)은 알츠하이머병의 두가지 핵심 단백질로서, Aß가 축적되어 아밀로이드판이 형성되는 것으로 알려져 있습니다. 막단백질인 아밀로이드 전구단백질(amyloid precursor protein)이 ß-secretase 와 γ-secretase에 의해 잘려서 Aß가 형성되는데, 이 Aß는 단량체(monomer)부터 이량체(dimer), 소중합체(oligomer), 섬유(fibril), 판(plaque)으로 존재할 수 있습니다.

출처 : Moleclar Psychiatry. (2021) 26:5481–5503

아밀로이드 베타(amyloid-ß) 싸이클

 

Aß는 27~43개의 아미노산으로 구성되어 있으며 이 중 Aß40은 전체 Aß의 90%를 차지하고 알츠하이머병 환자에서 그 양의 변화가 없습니다. 그러나 Aß42가 더욱 강한 독성을 나타내고 소중합체로 잘 뭉치는 특징이 있고, 알츠하이머병 환자의 뇌척수액에서 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 알츠하이머병은 이 Aß의 생성과 제거의 균형이 깨지면 신경독성을 가진 Aß가 뇌에 축적되면서 시작되는데, 여기에 시냅스 접합 손실과 신경세포사를 일으켜 기억력 손상 같은 증상이 나타나게 된다는 것이 주요 가설로 받아들여지고 있습니다.

 

 

2.알츠하이머병의 진단


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알츠하이머병의 확진은 뇌생검을 통해 아밀로이드판과 신경섬유다발 축적을 조직학적으로 확인하는 것이지만 이는 사후에나 가능한 일입니다. 신경심리검사 등을 통해 치매가 진단되면 CT, MRI 등의 영상의학적 검사와 혈액검사 등을 실시하여 치매를 일으킬 수 있는 다른 질환들을 배제해야합니다. 알츠하이머 진단에 도움을 줄 수 있는 바이오마커로는 뇌척수액검사나 양전자방사단층촬영법(positron emission tomography, PET)으로 아밀로이드 및 타우 단백을 측정하는 방법이 있습니다. 

뇌척수액으로 Aß42, total tau, phosphorylated tau를 측정하여 Aß42가 감소해 있고, total tau와 phosphorylated tau가 증가해 있으면 알츠하이머병 전구단계를 90~95%의 민감도, 90%의 특이도로 진단할 수 있습니다. 또한 Aß42/Aß40 비의 감소도 진단의 정확도를 높이는데 쓰일 수 있습니다. 그러나 뇌척수액 검사와 PET은 침습적이고 고비용이라는 제한점 때문에 알츠하머병의 조기진단이나 선별검사의 목적으로 이용하는데는 한계가 있습니다.


 

3.다중체검출시스템을 이용한 혈중 Amyloid-ß oligomer 측정


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혈중 Aß oligomer (AßO)는 농도가 낮고 다른 단백질이나 펩타이드에 결합하고 분해되는 등의 이유로 측정이 어려워 그동안 그 임상적 유용성이 제한되어 왔으나, 최근에 알츠하이머병 저위험 환자보다 고위험 환자에서 더 높은 농도를 보이는 것으로 알려져 알츠하이머병 의심 환자를 대상으로 알츠하이머병 진단을 보조하는데 있어 안전하고 유효한 신의료기술로 평가되고 있습니다. Oligomerized amyloid-ß 검사는 다중체검출시스템(mulitimer detection system, MDS)을 이용하여 혈중 Aß 농도를 측정하는 검사로, 세포독성이 있다고 알려진 소중합체만을 검출해내는 검사입니다.


출처 : Dement Neurocogn Disord. 2018 Jun;17(2):41-49

Multimer detection system


다중체검출시스템은 일반적인 샌드위치 면역효소법(ELISA)을 응용하여 포획(capturing)/검출(detection) 항체의 항원인식부위(epitope)를 겹치도록 구성해 항원 인식부위가 한 개인 단량체는 검출하지 않고 항원 인식부위가 두 개 이상인 소중합체만 선택적으로 검출하게 됩니다. 최근 연구들에서 MRI 상에서 뇌 용적 감소를 확인한 알츠하이머병 환자들의 혈중 Aß 소중합체 농도가 증가해 있음을 보고하고 있고, 아밀로이드 PET 결과와 상관성을 보이고, 다른 원인에 의한 치매를 감별하는데도 사용될 수 있음을 보고하였습니다.



4.검체 채취 및 결과 해석 시 유의사항


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채혈 시 진공채혈기(vacutainer)를 사용해야 합니다. 주사기 사용 시 내벽의 플라스틱 성분이 Aß를 응집시켜 위음성이 발생할 수 있습니다. 측정된 결과는 인위적인 Aß 소중합체로부터 산출된 농도로서, 혈장 검체에서 측정하는 다양한 형태의 Aß 소중합체의 실제 농도를 직접적으로 나타내는 것은 아닙니다. 또한 본 검사는 단독으로 알츠하이머병을 진단하는 검사는 아니며 알츠하이머병은 임상증상 및 이학적, 신경학적 검사, 신경심리 검사 등 다양한 정보를 바탕으로 진료의사의 의학적 판단에 의해 진단하여야 합니다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

참고문헌


 

1) Young Chul Youn, Sungmin Kang, Jeewon Suh, Young Ho Park, Min Ju Kang, Jung-Min Pyun, et al. Blood amyloid-ß oligomerization associated with neurodegeneration of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Res Ther. 2019;11:40 

 

2) Harald Hampel, John Hardy, Kaj Blennow, Christopher Chen, George Perry, Seung Hyun Kim, Victor L. Villemagne, et al. The Amyloid-β Pathway in Alzheimer’s Disease. Molecular Psychiatry (2021) 26:5481–5503

 

3) Young Chul Youn, Byoung Sub Lee, Gwang Je Kim, Ji Sun Ryu, Kuntaek Lim, Ryan Lee, et al. Blood amyloid- ß oligomerization as a biomarker of Alzheimer’s disease: A blinded validation study. J Alzheimers Dis. 2020;75(2):493-499. 

 

4) Jacqueline Cotoong Dominguez, Jeryl Ritzi Tan Yu, Ma Fe De Guzman, Encarnita Ampil, Anne Cristine Guevarra, Ma. Lourdes Joson, et al. Multimer detection system-oligomerized amyloid beta: A plasma-based biomarker differentiates Alzheimer’s disease from other etiologies of dementia. Int J Alzheimers Dis. 2022 May 

 

5) Rosha Babapour Mofrad, Philip Scheltens, SangYun Kim, Sungmin Kang, Young Chul Youn, Seong Soo A. An, et al. Plasma amyloid ß oligomerization assay as a prescreening test for amyloid status. Alzheimer’s Res Ther. 2021;13:133 

 

6) YoungSoon Yang, Vo Van Giau, Seong Soo A. An, SangYun Kim. Plasma oligomeric beta amyloid in Alzheimer’s disease with history of agent orange exposure. Dement Neurocogn Disord. 2018 Jun;17(2):41-

 

7)  Zeinab Breijyeh, Rafik Karaman. Comprehensive review on Alzheimer’s disease: Causes and treatment. Molecules. 2020;25(24):5789