파브리병(Fabry disease, FD; OMIM#301500)은 X염색체 열성유전 양상을 보이는 대표적인 리소좀축적병(lysosomal storage disease, LSD)이다. 유병률은 1:40,000~60,000으로 알려져 있는데, 이는 실제보다 적게 추산된 것이며, 최근 진행된 신생아 선별검사와 고위험군을 대상으로 진행된 연구에서는 훨씬 높게 나타난다. 우리나라에서는 FD의 정확한 유병률은 알려져 있지 않지만, 2016년 조사 보고에 의하면 약 90 가계에서 100여명의 환자가 진단받은 상황이다.
FD는 리소좀에 있는 가수분해효소인 알파-갈락토시데이즈 A (α-galactosidase A, GLA)의 활성 결여 및 부족으로 리코스핑고리피드 (glycosphingolipid) 대사 경로에 결함이 초래되고, 글로보트리아오실세라마이드(globotriaosylceramide; Gb3)가 다양한 조직과 세포의 리소좀에 축적되어 임상증상을 나타낸다.
Fig. 1. FD의 병태생리를 보여주는 스핑고리피드의 도식적 구조
Ref) Heart Fail Rev 2015,20:179-191
글로보트리아오실스핑고신(globotriaosylsphingosine; Lyso-Gb3)은 친수성의 탈아실 유도체로 Gb3의 대사산물이며, 세포독성, 염증, 섬유화, 세포자멸사, 비대 등에 의한 조직변성을 유발한다. 이는 유리 스핑고신 아미노 그룹을 포함하고 있어 자유롭게 세포에 접근할 수 있으므로 Gb3보다 더 쉽게 감지되며, 진단적 측면에서도 훨씬 높은 민감도를 보인다.
Lyso-Gb3는 액체크로마토그래피-이중질량분석기(HPLC ESI MS/MS)를 이용하여 혈장 또는 혈청, 소변, 건조혈액여지 등의 다양한 종류의 검체를 이용하여 측정할 수 있는데 본고에서는 Lyso-Gb3의 임상적 유용성에 관해 최신 지견을 논하고자 한다.
●파브리병의 진단
FD의 진단은 상세한 병력과 가족력, 진찰, 임상적 생화학적 소견, 유전검사, 다양한 영상의학검사, 그리고 전문가의 의견이 포함된 다양한 진료과의 전문적인 다학제적 접근이 필요하다. 말단감각이상(acroparesthesia), 혈관각화종(angiokeratoma), 나이테각막(cornea verticaliata)과 같은 임상소견과 징후는 FD의 진단에 높은 특이도를 보일 수 있다. 고전형(classic type)은 FD 남성 환자에서 비교적 진단이 간단하지만, FD 여성 환자와 유전적 변이형(genetic variant)을 나타낼 경우는 진단이 쉽지 않다.
FD가 의심되는 남성 환자에서는 GLA 활성도를 측정한다. GLA 활성도가 1% 이하이면 전형적 FD의 진단에 매우 확정적이지만, 여성 환자의 경우 임상징후가 있음에도 불구하고, GLA 활성도가 다양하게 나타나며, 정상 참고범위 이내이기도 하다. 이러한 FD 여성 환자들의 경우 대부분 임상적으로 유의한 질환으로 발전됩니다. 남녀 모두에서 유전적인 확진검사는 필수적입니다. GLA 유전자
돌연변이는 전형적 FD 외에도 '임상적 유의성이 불명확한 유전적 변이형'(genetic variant of unknown significance, GVUS)도 연관이
있을 수 있다.
Fig. 2. 최근 수정 보완된 파브리병(FD)의 진단 알고리즘.
Abbreviations; HCM,hypertrophic cardiomyopathy; LVH,left ventricular hypertrophy; RF,renal failure
Lyso-Gb3는 특히 비전형적 GLA 활성도와 돌연변이를 보이는 환자에서 FD와 임상적 관련성이나 의의를 가지고 있어 FD에 대한 매우 효과적인 생물표지자(biomarker)로 부각되고 있다. GVUS 환자에서, 해당 환자의 돌연변이가 임상적으로 유의한 것인지 규정하기 위해, 그리고 FD의 진단이 해당 환자에서 이루어지기 위해서는 Lyso-Gb3 검사를 시행할 수 있다.
다음 부제에 대한 내용은 GC녹십자의료재단 홈페이지 20' 09월 GC Labs Information & Technology (http://www.gclabs.co.kr/customerCt/infoTech)에서 확인할 수 있습니다.
●파브리병의 치료효과 모니터링
●파브리병의 질환 중증도 예측(위험도의 계층화)
●파브리병의 표현형(phenotype), 유전형(genotype) 구별
●유전상담이나 유전검사를 위한 고위험군의 선정
●GLA/Lyso-Gb3 ratio: 새로운 표지자
전문의 이아람
참고문헌
01. Vardarli I, et al. Diagnosis and Screening of Patients with Fabry Disease. Ther Clin Risk Manag. 2020;16:551-558.
02. Brendan N, et al. Anderson-Fabry cardiomyopathy: prevalence, pathophysiology, diagnosis and treatment. Heart Fail Rev 2015, 20:179–191.
03. Aerts JM, et al. Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease. PNAS 2008;105(8):2812–2817.
04. Nowak A, et al. Genotype, phenotype and disease severity reflected by serum LysoGb3 levels in patients with Fabry disease. Molecular Genetics and Metabolism 2018;123:148–153
05. Baydakova GV, et al. α-Galactosidase A/lysoGb3 ratio as a potential marker for Fabry disease in females. Clinica Chimica Acta 2020;501:27–32.